U kanadskome znanstveno-fantastičnom sitcomu My Secret Identity " glumio je od 1988. do 1991., a utjelovio je tinejdžerskog heroja koji dobije nadljudske moći. Pohađao je njujorško sveučilište na kojem se specijalizirao za film, a tijekom studija je glumio u filmu Calendar Girl ". Kao brucoš, otišao je na audiciju za seriju Sliders " u kojoj je dobio glavnu ulogu, a u njezinoj četvrtoj i petoj sezoni okušao se i kao scenarist te redatelj nekoliko epizoda.

Serija je Jerryja prometnula u jednu od najvećih mladih zvijezda, a gledali smo ga u filmovima Jerry Maguire ", Vrisak 2 " i Klokan Jack ". Ponovno se okušao kao scenarist, a njegov je scenarij za First Daughter " zaživio 2004. u istoimenom filmu u kojem su glumili Katie Holmes i Michael Keaton . Glumio je detektiva Woodyja Hoyta u kriminalističkoj drami Crossing Jordan ", a u isto je vrijeme bio zaručen s glumicom Rebeccom Romijn . S njom se pojavio u jednoj epizodi serije Ružna Betty ". Njegov se mlađi brat Charlie pojavio u nekoliko filmova i serija u kojima je glumio, poput Sliders" i Crossing Jordan". Bio je zvijezda NBC-jeve serije Carpoolers ", a 2008. godine je parodirao video Toma Cruisea , u kojem progovara o scijentologiji i koji je postao internetski hit.

Pojavio se u video parodiji Young Hilary Clinton ", koju je sam i napisao, a koja satirizira njezinu kampanju za kandidatkinju demokrata na predsjedničkim izborima 2008. godine. Godinu poslije, pojavio se u trileru Opsjednuta ", a uz suprugu Rebeccu Romijn glumio je u seriji Eastwick ". Okušao se i na Broadwayu, kao glumac i scenarist komedija.

Jerry O'Connell je jedna od zvijezda obiteljske komedije "Tvoji, moji i vaši" koju možete pogledati u subotu u 10:20 sati na RTL-u.