Jedna od njegovih prvih značajnijih uloga bila je u filmu The Princess Bride" iz 1987., a zabilježio je i uloge u serijama Chicago Hope", Dead Like me". Ipak, uloga u seriji Zločinački umovi" te aktualna u hit-seriji Domovina" donijele su mu planetarnu slavu.

Mandy je odrastao u radničkoj, židovskoj obitelji i odgojen je po strogim vjerskim običajima pa je tako u svojim tinejdžerskim godinama slobodno vrijeme provodio pjevajući u sinagogama. Karijeru je počeo snimajući reklame, a kasnije je zaigrao i u mjuziklima. Tek se kasnije iz kazališta prebacio na film i televiziju. 2005. godine je prihvatio ulogu u CBS-ovoj seriji Zločinački umovi" koju je nakon dvije sezone napustio i to tako da se jednostavno nije pojavio na uvodnom čitanju scenarija. Kasnije je kolegama poslao pismo u kojem se ispričava te im je poželio sreću u daljnjem radu. Svoj postupak objasnio je nezadovoljstvom svojim likom, a prihvaćanje uloge prozvao je svojom najvećom javnom pogreškom.

-Nikada nisam mislio da ću morati otimati i ubijati žene svaku večer, svaki dan, iz godine u godinu. To je uništavalo moj karakter. Nikada nisam mislio da ću se nakon toga opet vratiti na televiziju – kazao je Patinkin koji se televiziji vratio prihvativši ulogu u seriji Domovina".

Iako o ulozi u Zločinačkim umovima ne priča u superlativima, serija je dobila mnogo nagrada te slovi za jednu od najboljih kriminalističkih serija novijeg datuma, a od ponedjeljka do četvrtka je možete gledati na RTL-u u 22:45.