Nakon rada u čikaškim kazalištima, Mullally se 1995. preselila u Los Angeles te se ubrzo počela pojavljivati u brojnim serijama i filmovima kao sporedna glumica. Na Broadwayju je debitirala 1994. godine u Briljantinu ", a od tad se pojavila u nekoliko mjuzikala.
Ipak, najveću je slavu postigla 1998. godine kao bogata alkoholičarka Karen Walker u Emmyjem nagrađivanoj seriji Will i Grace ". Godinu dana vodila je svoj talk show The Megan Mullally Show". U humorističnoj seriji Parkovi i rekreacija " tumačila je zloglasnu Tammy Swanson , bivšu suprugu Rona Swansona, kojeg glumi njezin stvarni suprug Nick Offerman . Gledali smo je u nekoliko epizoda serija Televizijska posla ", Bostonsko pravo " i Stare avanture nove Christine ". Pojavila se i u drugoj sezoni humoristične serije Party Down ", a trenutno glumi u nagrađivanoj Childrens Hospital ". U animiranoj humorističnoj seriji Bob's Burgers " daje glas teti Gayle.
Koliko je Mullally cijenjena u svojim krugovima, dokazuje činjenica kako je sedam puta uzastopce bila nominirana za Emmyja u kategoriji najbolje sporedne glumice u humorističnoj seriji za svoju ulogu Karen u Will i Grace". Istu je nagradu osvojila dva puta, 2000. i 2006. godine, čime je ostvarila najveći broj nominacija i nagrada od svih glumaca iz serije. Uz to, sedam je puta uzastopce bila nominirana za nagradu Screen Actors Guild u kategoriji najbolje glumice iz humoristične serije, dok je kući otišla s tri nagrade. Četiri je puta za istu ulogu nominirana za Zlatni globus.
Uz to što je izvanredna glumica, 57-godišnja Megan je članica benda Supreme Music Program s kojim je dosad izdala tri albuma. Uz to, 2012. godine zajedno sa Stephanie Hunt osnovala je bend Nancy and Beth s kojim je iduće godine otišla turneju, a pridružio im se i Mullallyin suprug, Nick Offerman.
Mullally se prvi put udala sredinom 1990-ih za lovca na talente, Michaela Katchera . Svog je sadašnjeg supruga upoznala 2000. godine tijekom rada na zajedničkoj kazališnoj predstavi. Par se vjenčao 2003., a oboje su se pojavljivali u partnerovim serijama. Offerman se pojavio u četvrtoj sezoni Willa i Grace" kao vodoinstalater, dok je Mullally igrala bivšu suprugu njegovog lika u devet epizoda od 2009. do 2015. godine. Poznati par još uvijek oduševljava obožavatelje jer se ponašaju kao zatreskani tinejdžeri.
Megan Mullally gledate u seriji Will i Grace" od ponedjeljka do petka u 1:20 sati na RTL-u 2.