Lizzy je od malih nogu pokazivala interes za umjetnost. Naime, u srednjoj je školi svirala glasovir, ali se kasnije odlučila posvetiti glumi. Maturirala je 2000., ali nije išla na fakultet jer ga je smatrala oduzimanjem vremena dok se trudila probiti u glumačkom svijetu.

Televizijski debi je ostvarila 1999. u seriji Frikovi i šmokljani ", a gledali smo ju u spotu glazbenika Jasona Mraza za pjesmu You and I Both ". Godinu kasnije dobila je svoju prvu filmsku ulogu u From Where I Sit ". Pojavljivala se u serijama Smallville ", Once and Again " i The Pitts ".

Publika ju je prepoznala u Opasnim djevojkama " iz 2004., gdje je igrala sarkastičnu Janis Ian, a dvije godine kasnije ju je časopis Variety uvrstio na listu deset obećavajućih mladih glumaca. Zahvaljujući ulozi u hororu Cloverfield ", nominirana je za nagradu Saturn u kategoriji najbolje sporedne glumice. Bila je gostujuća zvijezda u seriji Okus krvi ", a u urnebesnoj Party Down " bila je dio grupe amaterskih komičara zaposlenih u catering timu. Rane 2012., glumila je u dva filma prikazana na Sundance filmskom festivalu - Save the Date " i Djeveruše pod gasom ". Iste se godine pojavila u nekoliko epizoda sitcoma Nova cura ", a 2014. bila je agentica Lacey u kontroverznoj komediji Intervju ".

Prije dvije godine, dobila je ulogu života. Naime, tumači Virginiju Johnson , pionirku istraživanja ljudske seksualnosti u seriji Majstori seksa ". S obzirom na veliki broj scena seksa u seriji, Lizzy je po njima postala poznata, a u mnogim intervjuima je rekla da su joj one u počeku predstavljale problem, dok sada uživa tijekom njihova snimanja. Kritičari su za Caplaninu izvedbu imali samo riječi hvale budući da se radi o njezinoj prvoj ozbiljnoj dramskoj ulozi. Bila je nominirana za Emmy u kategoriji najbolje glumice u dramskoj seriji, kao i za Critics Choice nagradu za najbolju glavnu glumicu.

Lizzy Caplan je dio zvjezdane postave u filmu Jacuzzi Express" kojeg možete pogledati ove subote u 00:10 sati na programu RTL-a.