Već kao dijete počeo je oponašati razne poznate ličnosti, poput glumaca ili američkih predsjednika, a sada je jedan od najtraženijih glasova u Hollywoodu. Njegova nevjerojatna sposobnost oponašanja, ali i izmišljanja brojnih glasova i naglasaka, donijela mu je angažmane u nekima od najpoznatijih crtića, poput Disenyjeva Aladina ili Futurame .

U Simpsonima, Castellaneta glas daje pateru familiasu – Homeru , ali istovremeno oživljava i brojne druge likove, poput djeda Abea, Krustyja, Barneyja i domara Willieja .

U jednom intervjuu je objasnio da sve glasove smišlja sam, uz naputke producenata. Također, Homerov popularni uzdah D'oh! " , koji je Oxfordski rječnik uvrstio u svoj tezaurus, njegov je izum. Kazao je kako se na scenariju to i dalje zove annoyed grunt" (iznervirani uzdah), a do njega je došao sasvim slučajno. Naime, kao mladić je gledao jednog stand up komičara, koji u dječjem programu nije mogao psovati, stoga je umjesto damn" rekao d'oooh". Kada su Castellaneta producenti tražili iznervirani uzdah, sjetio se toga, prilagodio ga i tako stvorio jednu od najpoznatijih televizijskih fraza ikada!

Osim što svojim glasom oživljava nacrtane i animirane likove, on je i glumac. Gledateljima je najpoznatiji po ulogama u Bračnim vodama, Klijentu, Maski, Space Jamu, Ludim sedamdesetima , te u Fantastičnoj četvorci .

Sigurni smo a je Dan duša svakog tuluma, a ukoliko se želite uvjeriti da uistinu brojnim likovima daje svoj glas, budite svakim danom na RTL Kockici u 21:25.